La molécula dirigida midostaurina se incorpora al esquema terapéutico de la leucemia mieloide aguda (LMA), lo que supone la primera novedad para el tratamiento de este tipo de leucemia en los últimos 25 años. La midostaurina (Rydapt, de Novartis) es un inhibidor oral de múltiples cinasas, incluyendo FLT3 y KIT. Está aprobada en España para pacientes con LMA de nuevo diagnóstico con mutación FLT3 candidatos a quimioterapia intensiva y además es la única terapia para los tres tipos de mastocitosis sistémica avanzada, dos tipos de enfermedades hematológicas malignas con pocas opciones de tratamiento hasta la fecha, y cuyos pacientes tienen una esperanza de vida muy limitada.
En concreto, midostaurina se incluye ya en la financiación del sistema nacional de salud de nuestro paÃs para tratar LMA con mutación FLT3 en combinación con la quimioterapia de inducción estándar (daunorubicina y citarabina), y la de consolidación (altas dosis de citarabina). Asimismo, se ha aprobado como monoterapia para tratar la mastocitosis sistémica agresiva, mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada o leucemia de mastocitos.
La LMA es el segundo tipo de leucemia más frecuente, después de la leucemia linfoide crónica, con entre 5 y 8 casos anuales por cada 100.000 habitantes. Además, es la forma más común de leucemia aguda entre adultos, y causa el mayor número de muertes anuales por leucemia (40%). “Si no se trata, es irremediablemente fatal. En los últimos 30 años, hemos contado con unas herramientas terapéuticas limitadas. Midostaurina ha supuesto un paso hacia delante en cuenta a la supervivencia de estos pacientes, como se ha demostrado en un amplio estudio multicéntrico internacionalâ€, ha declarado, durante la rueda de prensa de presentación de este tratamiento, Miguel Ãngel Sanz, coordinador del Ãrea de Investigación de OncologÃa y HematologÃa del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe de Valencia y coordinador del Grupo Pethema, uno de los dos grupos españoles (junto a Cetlam) que han participado en ese estudio.
El ensayo Ratify aleatorizado doble ciego, cuyos resultados se publicaron en The New England Journal of Medicine (NEJM), reflejó, tras un seguimiento mÃnimo de unos 3,5 años, una reducción del 22% en el riesgo de muerte con midostaurina más quimioterapia estándar en comparación con placebo más quimioterapia estándar. La mediana de la supervivencia global fue de 74,7 meses y 25,6 meses, respectivamente.
Jorge Sierra, presidente de la Sociedad Española de HematologÃa y Hemoterapia (SEHH) y jefe del Servicio de HematologÃa del Hospital Universitario de la Santa Cruz y San Pablo, en Barcelona, ha expuesto que en el estudio “se incluyeron 717 pacientes. Puesto que las mutaciones en FTL3 se encuentran en un 30% de los enfermos con LMA, hubo un análisis previo de más de 2.000 pacientes para identificar a los candidatos para este estudioâ€.
Para Sierra, una clave en ese estudio ha sido que “potenció y facilitó el trabajo de los laboratorios de referencia hospitalarios donde se realizó el estudio del gen FLT3â€. La situación ideal, presente ya en muchos centros hospitalarios, es poder determinar la existencia o no de mutaciones en FLT3 en un periodo de tres dÃas. “De esta forma, se puede adaptar el tratamiento no ya a las mutaciones en este gen sino a las eventuales interacciones con otrasâ€.
Las mutaciones en el gen FLT3 pueden ser alargamientos (duplicación interna en tándem) o la sustitución de un aminoácido; la eficacia de midostaurina se ha demostrado en los dos tipos de mutaciones.
Única terapia aprobada para MS avanzada en la UELas formas avanzadas de mastocitosis sistémica (MS) suponen el 9-12% de todos casos de esta enfermedad minoritaria, y engloban tres tipos: la MS con neoplasia hematológica asociada, la MS agresiva y la leucemia mastocÃtica.
En la MS avanzada el desarrollo incontrolado de mastocitos neoplásicos provoca daños orgánicos, alteración de los recuentos sanguÃneos y pérdida de peso. Dicha proliferación incontrolada de mastocitos se debe en la mayorÃa de los pacientes a una mutación del gen c-kit8.
Iván Ãlvarez Twose, coordinador del Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla La Mancha (CLMast), único Centro de Referencia (CSUR) de mastocitosis en España, ha apuntado que al igual que ocurre con la LMA, los pacientes con MS avanzada tenÃan opciones de tratamiento muy limitadas, por lo que la llegada de midostaurina supone un importante avance. De hecho, se trata de la primera y única terapia aprobada tanto por la FDA americana como por la Agencia Europea del Medicamento para tratar este tipo de enfermedad hematológica.
“Clásicamente, los tratamientos citorreductores empleados en las MS avanzadas son fármacos desarrollados hace décadas –interferón y cladribina-. Los estudios que en su dÃa demostraron la utilidad de estos fármacos en la MS avanzada han sido bastante limitados. En los últimos años el panorama terapéutico ha mejorado con la introducción de los inhibidores de la tirosina-cinasa de los que se han beneficiado algunos pacientes con MS avanzada, pero es con la midostaurina que se puede alcanzar eficacia terapéutica también en los enfermos con la mutación D816V, la más frecuente para estos pacientesâ€.
En este caso, la aprobación del fármaco se ha basado en dos ensayos multicéntricos abiertos de un solo brazo, incluyendo un estudio de fase II, el mayor ensayo prospectivo realizado en esta rara enfermedad, cuyos resultados también se publicaron en NEJM. En este trabajo se obtuvo una tasa de respuesta global, definida como una respuesta mayor o parcial, del 59,6%.
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